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Mit dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) wurde im Jahr 2010 die regelhafte Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen in Deutschland etabliert [1], [2]. Demnach wird für neu zugelassene Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen sowohl zum Zeitpunkt ihres Marktzugangs in Deutschland als auch im Falle einer Zulassungserweiterung (neues Anwendungsgebiet) eine Nutzenbewertung nach AMNOG durchgeführt.

Gegenstand dieser Nutzenbewertung ist die Frage nach dem Zusatznutzen des neuen Wirkstoffs gegenüber der aktuellen Standardtherapie in Deutschland (der sogenannten „zweckmäßigen Vergleichstherapie“) bezüglich patientenrelevanter Endpunkte. Liegt ein Zusatznutzen vor, so ist dieser zu quantifizieren, und zwar in die Stufen gering, beträchtlich oder erheblich (bzw. „nicht quantifizierbar“, falls die wissenschaftliche Datenlage keine Einordnung in eine dieser Stufen erlaubt).

Zuständig für die Nutzenbewertung ist der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA), der in der Regel das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit dieser Bewertung beauftragt. Die Nutzenbewertung wird durch den G-BA veröffentlicht und einem Stellungnahmeverfahren unterzogen. Der G-BA beschließt danach über den Zusatznutzen. Dieser Beschluss des G-BA bildet die Grundlage für die anschließende Verhandlung über den zukünftigen Erstattungsbetrag für das neue Arzneimittel zwischen dem pharmazeutischen Unternehmer (pU) und dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenversicherungen.

Eine ausführliche Beschreibung der Nutzenbewertung nach AMNOG findet sich in [3].

Orphan Drugs (Arzneimittel für seltene Erkrankungen) werden bei der Nutzenbewertung nach AMNOG gesondert behandelt: Für diese gilt der Zusatznutzen mit Marktzugang als belegt, ohne dass Daten gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt werden müssen, also unabhängig von der tatsächlichen Datenlage („fiktiver“ Zusatznutzen). Zum Zeitpunkt des Marktzugangs findet daher nur eine eingeschränkte Nutzenbewertung statt. Erst bei einem Jahresumsatz von mindestens 30 Mio. Euro wird auch ein Orphan Drug regulär bewertet (Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, Ergebnis zum Zusatznutzen offen).

In den Fällen, in denen bei der eingeschränkten Bewertung gemäß gesetzlicher Vorgabe ein fiktiver Zusatznutzen festgestellt werden muss, obwohl die Datenlage offensichtlich unzureichend ist, ordnet der G-BA diesen fiktiven Zusatznutzen zumeist als nicht quantifizierbar ein. Eine Analyse des IQWiG zeigt, dass in 72% der eingeschränkten Orphan-Drug-Bewertungen der Jahre 2014–2018 ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt wurde (Abbildung 1 [Abb. 1]), und dass der G-BA in diesen Fällen regelhaft erhebliche Evidenzlücken festgestellt hat [4]. Eine weitere Analyse des IQWiG zeigt, dass sich bei regulären Nutzenbewertungen (nach Überschreitung der Jahresumsatzschwelle) in mehr als der Hälfte der Fälle für Orphan Drugs kein Zusatznutzen nachweisen lässt (Abbildung 2 [Abb. 2]) [5].

Ausweislich der Gesetzesbegründung war sowohl die zuvor beschriebene teilweise geringe Evidenzlage bei Orphan Drugs als auch eine ähnliche Situation bei Arzneimitteln mit bedingter Zulassung oder Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen der Anlass, dass 2019 die Anwendungsbegleitende Datenerhebung (AbD) als weiterer Baustein der Nutzenbewertung nach AMNOG etabliert wurde (§35a Absatz 3b SGB V). Der G-BA kann demnach sowohl für Orphan Drugs als auch für Arzneimittel mit bedingter Zulassung oder Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen (unabhängig vom Orphan-Drug-Status) eine AbD fordern. Für deren Durchführung ist dann der pU zuständig. Gemäß Gesetzesbegründung ist das damit verbundene Ziel, die „Arzneimittel ... zügig zur Verfügung stellen zu können und gleichzeitig eine bessere Datenbasis zur Bewertung des Zusatznutzens zu erhalten“ [6]. Dementsprechend müssen mit der AbD nicht nur Daten zum neuen Wirkstoff, sondern aussagekräftige Daten zum Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie generiert werden. Prinzipielle Anforderungen an solche Daten sind in einem Gutachten des IQWiG beschrieben [4].

Für die AbD wurden in §35a Absatz 3b SGB V einige wichtige Rahmenbedingungen festgelegt:

• Die AbD kann bereits zum Zeitpunkt des Marktzugangs starten, also vor Abschluss der eingeschränkten Nutzenbewertung.
• Die AbD ist als Studie ohne Randomisierung durchzuführen.
• Der G-BA hat konkrete Vorgaben zur Methodik und zu patientenrelevanten Endpunkten zu bestimmen.
• Der G-BA kann die Befugnis zur Verordnung des neuen Arzneimittels auf diejenigen Zentren beschränken, die an der AbD teilnehmen.

Bei den Vorgaben für die AbD soll der G-BA gemäß §35a Absatz 3b SGB V „laufende und geplante Datenerhebungen berücksichtigen, insbesondere solche, die sich aus Auflagen oder sonstigen Nebenbestimmungen der Zulassungs- oder Genehmigungsbehörden ergeben“. Eine AbD soll also nur dann vom G-BA beauflagt werden, wenn die Evidenzlücken nicht bereits durch eine andere Datenerhebung (dazu gehören auch interventionelle Studien) absehbar geschlossen werden. Auch ist denkbar, dass eine AbD aufwandssparend durchgeführt werden kann, wenn lediglich geringe Anpassungen an einer bereits von der Zulassungsbehörde beauflagten Datenerhebung notwendig sind, um das Ziel der AbD durch eine solchermaßen angepasste Datenerhebung zu erreichen.

Die bisherigen Erfahrungen zeigen jedoch, dass Auflagen der Zulassungsbehörden regelhaft für die Fragestellung einer AbD ungeeignet sind: Für keine der bislang 4 vom G-BA beauflagten AbD wurde von den Zulassungsbehörden eine vergleichende Datenerhebung zum Vergleich des neuen Wirkstoffs mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie beauflagt [7], [8], [9], [10]. Es ist daher davon auszugehen, dass eine AbD in der Regel als neu zu planende Datenerhebung nebst zugehöriger Auswertung durchzuführen sein wird. Dabei kann ggf. auf bereits vorhandene medizinische Register zurückgegriffen werden, sofern deren grundsätzliche Qualität ausreichend ist und die für die AbD notwendigen Anpassungen (z.B. Erhebung relevanter Confounder) im Register vorgenommen werden können [4].

Der prinzipielle Ablauf einer AbD ist im 5. Kapitel der Verfahrensordnung des G-BA beschrieben [11]. In Anhang 1 [Anh. 1] wird dieser Ablauf am Beispiel der ersten vom G-BA beauflagten AbD zum Wirkstoff Onasemnogen-Abeparvovec zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie illustriert.

Nach Einleitung des Verfahrens durch den G-BA wird ein Konzept für die AbD erstellt, in der Regel durch das IQWiG. Das AbD-Konzept soll zum einen die grundlegenden methodischen Anforderungen an die Durchführung der AbD einschließlich der Auswertung beschreiben. Mithilfe des AbD-Konzepts soll zum anderen geprüft werden, ob die geplante AbD prinzipiell realisierbar ist. Weiterführende Informationen zum Inhalt eines AbD-Konzepts finden sich in [12].

Auf Basis des Konzepts führt der G-BA ein Stellungnahmeverfahren inklusive Fachgespräch mit den Stellungnehmenden durch. Im Anschluss entscheidet der G-BA, ob die AbD beauflagt werden soll.

Erster Schritt der AbD ist dann die Erstellung eines Studienprotokolls (SP) und eines statistischen Analyseplans (SAP) in Verantwortung des pU. Diese Dokumente werden hinsichtlich ihrer inhaltlichen und methodischen Eignung für die Durchführung der AbD einschließlich der zugehörigen Auswertung geprüft. Dazu beauftragt der G-BA in der Regel wiederum das IQWiG. Erst nach „Abnahme“ von SP und SAP durch den G-BA, ggf. nach Korrektur durch den pU, kann die eigentliche AbD starten.

Im weiteren Verlauf muss der pU zu vom G-BA vorgegebenen Zeitpunkten Statusberichte und ggf. auch Zwischenanalysen vorlegen. Damit wird zum einen der Fortschritt der AbD überwacht, zum anderen wird anhand der Zwischenanalysen geprüft, ob Korrekturen notwendig sind (z.B. Verlängerung des Rekrutierungszeitraums).

Insgesamt handelt es sich um einen mehrstufigen und zeitaufwändigen Prozess, wobei anzumerken ist, dass insbesondere die erste vom G-BA beauflagte AbD zu Onasemnogen-Abeparvovec auch mit einem umfangreichen Lernprozess für alle Beteiligten verbunden ist.

Wie zuvor beschrieben wird es sich bei den im Rahmen der AbD durchzuführenden Studien regelhaft um nicht randomisierte Studien zum Vergleich des neuen Wirkstoffs mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie handeln. Die Adjustierung für Confounder stellt daher einen zentralen methodischen Aspekt der AbD dar. Dazu gehört zum einen die systematische Identifikation der relevanten Confounder (z.B. gemäß [13]) und deren möglichst vollständige Erhebung, zum anderen die eigentliche Adjustierung für die relevanten Confounder, z.B. unter Verwendung von Propensity Scores [14], [15]. Die zur oben beschriebenen AbD zu Onasemnogen-Abeparvovec vorgelegten SP und SAP enthielten diesbezüglich wesentliche Defizite [16], [17], [18]. Dazu gehören z.B. eine nicht ausreichende Prä-Spezifikation der Analysen, die Verwendung eines Regressionsmodells im Fall einer unzureichenden Überlappung nach Anwendung von Propensity Scores sowie inkonsistente Angaben zu Confoundern zwischen Studienprotokoll und SAP. Der Workshop der AG Therapeutische Forschung der GMDS zum Thema „Propensity Scores“ ist daher ein wichtiger Baustein, damit dieser Aspekt bei zukünftigen AbD sachgerecht umgesetzt wird.

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.