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Segment polarity protein dishevelled homolog DVL3 beeinflusst das Metastasierungspotenzial im klarzelligen Nierenzellkarzinom
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Veröffentlicht: | 14. Februar 2020 |
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Einleitung: The Cancer Genome Atlas (TCGA) ist eine breit angewandte Plattform zur Identifizierung vielversprechender Zielgene für die Krebsforschung. Der klarzellige Nierenzellkarzinom Datensatz (ccRCC) von TCGA wurde verwendet um unabhängige Prädiktoren für ein schlechtes Überleben systematisch zu charakterisieren. So wurde Segment polarity protein dishevelled homolog DVL3 als einer der stärksten unabhängigen Prädiktoren für schlechtes Überleben im ccRCC identifiziert. Interessanterweise wurde die Rolle von DVL3 im ccRCC bisher nicht weitergehend untersucht.
Methode: Es wurde mithilfe der Datenbank TCGA eine systematische Überlebensanalyse in 20 Tumorentitäten zur Evaluation des prognostischen Potenzials der Dishevelled segment polarity Proteinfamilie (DVL1-3, DIXDC1) durchgeführt. DVL3 wurde als ein starker Prädiktor für schlechtes Überleben im ccRCC identifiziert. Die DVL3-Proteinexpression wurde auf einem umfangreich klinisch annotierten RCC Tissue Microarray (TMA, n=144) mittels Immunhistochemie und anschließender quantitativer Bildanalyse über die Software QuPath untersucht. Es wurden transiente DVL3-Knockdowns in den ccRCC-Zelllinien ACHN und CAKI1 etabliert. Anschließend wurde der Einfluss einer DVL3-Depletion auf die Viabilität und Metastasierungsfähigkeit im ccRCC Zellkulturmodell untersucht.
Ergebnisse: Diverse Mitglieder der Dishevelled segment polarity Proteinfamilie (DVL1-3, DIXDC1) haben einen signifikanten prognostischen Wert in den verschiedenen untersuchten Tumorentitäten. Insbesondere stellte sich DVL3 als einer der stärksten Prädiktoren für schlechtes Überleben in der ccRCC TCGA Kohorte dar. Weitere Mitglieder der Dishevelled segment polarity Proteinfamilie zeigten ebenfalls prognostisches Potenzial in urologischen Tumorentitäten: DVL1 im testikulärem Keimzelltumor, DVL3 im Prostatakarzinom und DIXD1 im Urothelkarzinom der Harnblase. In den RCC Zelllinien ACHN und CAKI1 führte der spezifische DVL3-Knockdown zu einer Einschränkung der Metastasierungsfähigkeit, wohingegen die Viabilität durch die DVL3-Depletion unbeeinflusst blieb.
Schlussfolgerung: Unsere Analysen identifizieren DVL3 als einen der stärksten Prädiktoren für schlechtes Überleben in der ccRCC TCGA Kohorte. Das Metastasierungspotenzial der ccRCC-Zelllinien ACHN und CAKI1 wurde durch den spezifischen DVL3-Knockdown signifikant reduziert. DVL3 stellt sich somit insgesamt als neues potenzielles Onkogen im ccRCC dar.