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Die Interaktion von Endothelzellen und synovialen Fibroblasten wird durch Aktivin A und Follistatin bei Patienten mit rheumatoider Arthritis modifiziert
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Veröffentlicht: | 8. Oktober 2019 |
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Einleitung: Das Proteohormon Aktivin A und dessen Antagonist Follistatin unterliegen einem autoregulatorischen Regelkreis. Durch Entzündungsprozesse wird Aktivin A vermehrt ausgeschüttet, welches wiederrum seinen Antagonisten Follistatin induziert. Dieser negative Feedback-Mechanismus ist in synovialen Fibroblasten (SF) von Patienten mit RA (RASF) inaktiv. Im entzündeten Synovium findet eine verstärkte Neoangiogenese statt, bei der die Interaktion von RASF mit Endothelzellen eine wichtige Rolle spielt. Die Studie untersuchte die Wirkung von Aktivin A und Follistatin auf die Interaktion von Endothelzellen und RASF.
Methoden: Aus Synovialgewebe von RA-Patienten wurden RASF isoliert. Endothelzellen (HUVEC) wurden kommerziell erworben. Die Zellen wurden in Monokultur bzw. in direkter Kokultur mit RASF und Endothelzellen (1:1) mit Aktivin A (15ng/ml), Follistatin (500ng/ml), IL-1β (1ng/ml) stimuliert. Nach 18h wurden die Überstände abgenommen und die Konzentration von Aktivin A, Follistatin, VEGF und IL-6 mittels ELISA gemessen.
Ergebnisse: IL-1β induzierte die Ausschüttung von Aktivin A in RASF um das 8-fache (p<0,01, n=5) und in HUVECs um das 4-fache. In direkter Kokultur von RASF und HUVECs konnte ein Anstieg um das 5-fache (p<0,05, n=5) beobachtet werden. Bei Stimulation mit Follistatin zusammen mit IL-1β wurde im Vergleich zur Stimulation nur mit IL-1β die Aktivinproduktion in HUVECs 9-fach reduziert (p<0,01) und in direkter HUVEC/RASF-Kokultur 10-fach (p<0,01). Follistatin und IL-1β reduzierten in RASF-Monokultur die Aktivinkonzentration nicht.
Die Stimulation mit Aktivin A zusammen mit IL-1β im Vergleich zu IL-1β alleine bewirkte eine 38%ige Reduktion des pro-inflammatorischen Zytokins IL-6 (p<0,05, n=5). Bei RASF-Monokultur war ein Anstieg von IL-6 um 61% nach Stimulation mit Aktivin A und IL-1β im Gegensatz zur alleinigen Stimulation mit IL-1β zu beobachten, während sich in direkter Kokultur von RASF und HUVECs keine Veränderung zeigte.
VEGF wurde in RASF jeweils durch IL-1β alleine, durch die Kombination von IL-1β mit Aktivin A und durch die Kombination mit Follistatin gesteigert. In direkter HUVEC/RASF-Kokultur war dieser Anstieg geringer ausgeprägt.
Schlussfolgerung: Der autoregulatorische Zyklus von Aktivin A und Follistatin ist aktiv in Endothelzellen und inaktiv in RASF. Durch die direkte Interaktion von Endothelzellen und RASF wird die pro-inflammatorische Antwort der RASF durch Aktivin A abgeschwächt. In direkter HUVEC/RASF-Kokultur dominiert der Endothelzell-vermittelte Effekt, da Aktivin A in Präsenz von Follistatin und IL-1β reduziert wird.