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Virosomen sind starke Adjuvanten bei der Induktion von zytotoxischen Lymphozyten gegen Tumor assozierte Antigene
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Veröffentlicht: | 7. Oktober 2004 |
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Gliederung
Text
Einleitung
Immundominante Epitope von Tumorantigenen werden zur Tumorvaccination bei soliden Neoplasien, insbesonders beim Melanom, eingesetzt. Allerdings ist die Stimulation zytotoxischer T-Zellen (CTL) durch solche lösliche Epitope unbefriedigend und wirksame Adjuvante werden dringend benötigt. Nur 2 Impfadjuvanten, Aluminiumsalze und IRIV (immunopotentiating reconstituted influenza virosomes) sind in Europa zugelassen. Bekanntlich sind Aluminiumsalze als CTL Adjuvans wirkungslos. Wir haben für ein typisches Melanom-Tumorantigen (Mart-1/Melan-A) geprüft, ob die Stimulation spezifischer CTL durch IRIV verbessert werden kann.
Material und Methoden
Periphere Leukozyten von gesunden Spendern wurden mit IRIV (Pevion Biotech, Bern) und entweder Influenza Matrix58-66(IM) oder Melanom-Tumorantigen Mart-127-35 (M27-35) HLA-A2.1 Epitopen stimuliert. Kurzfristige Kulturen wurden nach Epitopenspezifizität durch Zytotoxicitätsexperimente (51Cr release assay) und Tetramer Färbung untersucht. Zytokine Genexpression und Proteinproduktion wurden mit RT-PCR und Elisa nachgewiesen.
Ergebnisse
Nach 1 Kulturwoche waren CTL spezifisch für IM nur bei Stimulation mit IRIV + IM mit einer CTL Prekursorfrequenz von 1/30'000 CD8+ T Zellen nachweisbar. Zugleich zeigte sich eine spezifische Tetramerfärbung von über 7% der CD8+ T Zellen verglichen mit 0.4% bei einer Stimulation mit Kontroll-Liposomen + IM (p<0.01). Stimulation mit IRIV und M27-35 zeigte ebenfalls eine signifikant (p<0.01) höhere Wirksamkeit verglichen mit Kontroll-Liposomen und M27-35 (11.3% versus 1.5% M27-35 Tetramerfärbung, respektiv). Bei Ausschluss von CD4+ Lymphozyten erloschen sämtliche adjuvanten Effekte auf die CTL Induktion von beiden Antigenen IM und M27-35. Ferner bewirkte die Stimulation von peripheren Leukozyten mit IRIV alleine - also ohne Antigene - die Proliferation von CD4+, CD45RO+ T Zellen, sowie die Genexpression und Proteinproduktion von GM-CSF (>1ng/ml), TNF-α (>5ng/ml) und IFN-γ (200pg/ml), welche alle mit einer Stimulation von CD4+ T helper 1 Zellen einhergehen.
Schlussfolgerung
IRIV bewirkt durch CD4+ T Zellen Aktivierung eine verstärkte Induktion von Melanomantigen spezifischen CTL. Demzufolge könnten IRIV wesentliche Vorteile in der Tumorvaccination anbieten.