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Die Durchführung von klinischen Prüfungen in der Pädiatrie ist essentiell für die Verbesserung der Arzneimitteltherapie bei Kindern. Dies betrifft sowohl die Off-label-Medikation, d.h. nicht für Kinder zugelassene Arzneimittel, als auch neue Arzneimittel. Im stationären Bereich werden Off-label-Verschreibungen in bis zu 69% der behandelten Fälle eingesetzt [1]. Viele Therapien sind damit nicht systematisch evaluiert, womit entwicklungsbedingte Besonderheiten bei Kindern, die die Pharmakokinetik bzw. die Pharmakodynamik betreffen, z.T. unberücksichtigt bleiben. Entwicklungsbedingte Besonderheiten betreffen z.B. die altersabhängige Nieren- und Leberfunktion sowie die unterschiedliche Ausprägung von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen bzw. Arzneimitteltransportern [2]. Zudem fehlen häufig adäquate pädiatrische Arzneiformen, die bei den kleinen Patienten appliziert werden können [3].

Um die Entwicklung von Arzneimitteln und Therapien von Kindern zu fördern und eine angemessene Zulassung solcher Arzneimittel sicherzustellen, gilt seit 2007 die Europäische Kinderarzneimittelverordnung (European Pediatric Regulation). Zwar konnten bereits positive Effekte der European Paediatric Regulation gezeigt werden, trotzdem besteht nach wie vor ein hoher Bedarf an der Durchführung klinischer Prüfung im Rahmen der Entwicklung von Arzneimitteln für Kinder und Jugendliche, insbesondere für Erkrankungen, die nur Kinder betreffen [4].

Verzögerungen bei der Vorbereitung von klinischen Prüfungen haben viele Gründe, unter anderem tragen dazu langwierige Vertragsverhandlungen zwischen Studienzentren und Sponsoren bei. Entsprechend der Empfehlung des Wissenschaftsrats der Bundesregierung in Deutschland von 2018 haben das Netzwerk der Koordinierungszentren für Klinische Studien (KKS-Netzwerk), die Deutsche Hochschulmedizin und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller (vfa) Mustervertragsklauseln erarbeitet, die als Orientierung und Ausgangspunkt für die Vertragsgestaltung zwischen akademischen Institutionen und industriellen Sponsoren gelten. Damit werden bestimmte, stetig wiederkehrende vertragliche Regelungen in Verträgen zur Durchführung von Klinischen Prüfungen beispielhaft zusammengestellt, wie zum Beispiel vertrauliche Informationen, Haftung, Beendigung bzw. Kündigung eines Vertrages und Veröffentlichungen. Diese Mustervertragsklauseln wurden 2023 überarbeitet und enthalten auch Formulierungen zu Aspekten des Datenschutzes und des Schutzes geistigen Eigentumes [5].

Vor Beginn einer klinischen Prüfung muss ein Studienvertrag abgeschlossen werden, der auch die Vergütung des studienbedingten Mehraufwandes zwischen Sponsor und Studienzentrum regelt. Der personelle und zeitliche Mehraufwand ist im Vergleich zu anderen Studien, z.B. Beobachtungsstudien, bei klinischen Prüfungen entsprechend den EU-Verordnungen 536/2014 [6] und 745/2017 [7] erheblich größer. Entsprechend dem Beihilferecht muss für alle studienbedingten Aufgaben eine vollkostendeckende Vergütung für das Prüfzentrum als Auftragsforschung sichergestellt werden.

In Deutschland erfolgt eine Kostenkalkulation für pädiatrische Studien studienspezifisch im Sinne einer Aufwandsabschätzung in den einzelnen Zentren, wobei an universitären Standorten vielfach eine Unterstützung durch lokale klinische Studienzentralen angeboten wird. Die Gemeinsamen Empfehlungen zur Erstellung einer Gesamtleistungsrechnung von Deutscher Hochschulmedizin, KKS-Netzwerk und vfa (Verband Forschender Arzneimittelhersteller) sind dabei hilfreich, insbesondere um diejenigen Tätigkeiten im Rahmen klinischer Prüfungen zu berücksichtigen, die im Studienprotokoll i.d.R. nicht aufgeführt sind [8].

Pädiatrische Arzneimittelstudien erfordern im Vergleich zu Studien im Erwachsenenalter einen zusätzlichen, v.a. zeitlichen Aufwand, der bei der Kostenkalkulation in besonderer Weise berücksichtigt werden muss. Eine Unterschätzung dieses Zeitaufwands ist häufig der Fall [9]. Initiale Vorstellungen von industriellen Sponsoren (Erstangebote) zur Vergütung berücksichtigen häufig diesen spezifischen Mehraufwand nicht und stehen daher oft einer kostendeckenden Studiendurchführung entgegen. Die entsprechenden Anpassungen in den Vertragsverhandlungen sind daher nicht selten sehr zeitintensiv.

Conect4children (c4c) ist ein europäisches Netzwerk mit dem Ziel, die Entwicklung neuer pädiatrischer Arzneimittel und hier v.a. die Durchführung klinischer Arzneimittelstudien zu fördern. Im Rahmen der europäischen Förderung „Innovative Medicines Initiative 2 (IMI2)“, einer Public-Private-Partnership zwischen der Europäischen Union und der europäischen pharmazeutischen Industrie, arbeiten im c4c europaweit 35 akademische und 10 Industriepartner zusammen [10]. In dem paneuropäischen pädiatrischen Studiennetzwerk ist das GermanNetPaeT der deutsche nationale akademische Ansprechpartner, im Rahmen dessen die Arbeitsgruppe „Kostenermittlung und Aufwandsabschätzung bei pädiatrischen klinischen Studien“ etabliert wurde. Durch den intensiven Austausch und die Erarbeitung gemeinsamer Empfehlungen zur Kostenermittlung für pädiatrische Arzneimittelstudien soll eine Grundlage geschaffen werden, die pädiatrischen Studienzentren bei der Kostenkalkulation zu unterstützen und damit das Bewusstsein für den besonderen Zeitaufwand bei der Durchführung von pädiatrischen Arzneimittelstudien bei industriellen Sponsoren und öffentlichen Drittmittelgebern zu schärfen.

Da für jede klinische Studie ein individueller studienspezifischer Mehraufwand berücksichtigt werden muss, war die Erarbeitung einer allgemeinverbindlichen Kostenkalkulationsvorlage nicht Ziel dieser Arbeitsgruppe. Allerdings können Aussagen zu allgemeinen übergreifenden Aspekten pädiatrischer Prüfungen getroffen und daraus ein resultierender Kostenaufwand geschätzt werden.

Die Arbeitsgruppe „Kostenermittlung und Aufwandsabschätzung bei pädiatrischen klinischen Studien“ bestand aus Mitarbeitern/-innen von acht akademischen Studienzentren in Deutschland sowie Vertretern des GermanNetPaeT, die in mehreren Workshops (04/2019–02/2022) ein Kostenkalkulationstemplate erarbeitet haben.

Das erarbeitete Template zur Kostenkalkulation leitet sich inhaltlich von den „Gemeinsamen Empfehlungen zur Erstellung einer Gesamtleistungsrechnung“ ab [8]. Es gliedert sich in Eckdaten (u.a. Angaben zu Anzahl der Visiten, Rekrutierungszeitraum, Patientenanzahl im Prüfzentrum, Stundensätze Personal), Aktivitäten beim Studien-Setup, Flowchart der Visiten (studienspezifische Prozeduren und Untersuchungen), allgemeine Aktivitäten und End-of-Study-Aktivitäten. Zur praktischen Anwendung bei der Kalkulation wurde das Dokument im Excel-Format und die entsprechenden Anwendungshinweise im PDF-Format erstellt.

Die PDF-Version des Kalkulationstemplates kann auf Anfrage durch das GermanNetPaeT zu Verfügung gestellt werden.

Pädiatrische klinische Prüfungen sind häufig durch eine geringe Patientenanzahl pro Zentrum und damit verbundenen längeren Laufzeiten im Vergleich zu Studien mit erwachsenen Patienten charakterisiert. Auch längere Nachuntersuchungszeiträume sind in der Regel einzuplanen. Dies impliziert einen erheblichen kontinuierlichen Mehraufwand (z.B. Training und Aufrechterhaltung des Personals, Aktualisierung des Prüfarztordners). Pädiatrische Studien sind häufig auf zahlreiche Prüfzentren wegen der in einem Zentrum limitieren Anzahl an für die Studie geeigneten Patienten angewiesen. Dennoch muss in jedem Zentrum qualifiziertes Studienpersonal zur Verfügung stehen, um die oftmals wenigen in Frage kommenden Kinder für eine Arzneimittelstudie zu rekrutieren. Diese besondere Situation wird häufig von Sponsoren unterschätzt, da bei klinischen Prüfungen mit Erwachsenen bei Erkrankungen mit einer hohen Prävalenz wie z.B. arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus Typ 2, Asthma bronchiale oder Niereninsuffizienz oft wenige Prüfzentren ausreichen, um die Rekrutierung der geplanten Fallzahl sicherzustellen.

Eine Übersicht über relevante pädiatrische Besonderheiten bei klinischen Prüfungen sind in Tabelle 1 [Tab. 1] aufgeführt.

Um pädiatrische Besonderheiten für die Kostenkalkulation von klinischen Prüfungen zu berücksichtigen, haben fünf Studienzentren der Arbeitsgruppe den Zeitbedarf für ausgewählte studienspezifische Anforderungen bzw. Untersuchungen am Beispiel einer ausgewählten pädiatrischen Studie abgeschätzt [11], [12] und die Hintergründe diskutiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 [Tab. 2] zusammengefasst. Es ist darauf hinzuweisen, dass die erwähnten Zeitbedarfe auf den Erfahrungen der Beteiligten beruhen und keine allgemeinverbindlichen Zeitangaben darstellen.

Die Beispielstudie hat folgendes Design: Es ist eine multizentrische, randomisierte, offene Studie unter verblindeter Endpunktauswertung, bei der die Anwendung von Kortikosteroiden plus intravenösem Immunglobulin (IVIG) und Aspirin im Vergleich zu IVIG und Aspirin zur Vorbeugung von Koronararterienaneurysmen bei Kindern und Jugendlichen mit Kawasaki-Syndrom im Alter zwischen 30 Tagen und 15 Jahren untersucht werden soll. Ziel der Studie ist es zu prüfen, ob Kortikosteroide plus Standardbehandlung zu einem besseren Behandlungserfolg als die Standardbehandlung alleine führen. Die Studieninformationen sind dem EU-Clinical-Trial-Register entnommen, wo die Studie unter der EudraCT-Nummer 2019-004433-17 registriert ist.

Um den angesetzten Zeitaufwand besser zu rechtfertigen, wurde in Tabelle 3 [Tab. 3] detailliert auf die notwendigen studienspezifischen Maßnahmen eingegangen.

Klinische Prüfungen in der Pädiatrie weisen eine Reihe von Besonderheiten auf, die in der Kostenabschätzung zu berücksichtigen sind. Nur durch eine kostendeckende Finanzierung der klinischen Prüfung ist eine entsprechende Qualität und Aussagekraft sicherzustellen. Dieses ist auch schon eine ethische Grundvoraussetzung gegenüber den Studienteilnehmer/-innen. Auch in der Routineversorgung muss nach der „Ersten Stellungnahme und Empfehlung der Regierungskommission für eine moderne und bedarfsgerechte Krankenhausversorgung“ das Bewusstsein dafür geschaffen werden, dass im Vergleich zur Erwachsenenmedizin der kind- und elterngerechte Gesprächs- und Betreuungsaufwand in der Pädiatrie deutlich höher ausfällt [13]. Dieses trifft insbesondere auch für die Durchführung von Aufklärungsgesprächen und die Einwilligung in klinischen Arzneimittelstudien zu.

Eine realistische Einschätzung der Studiendauer vor Studienbeginn ist essentiell für die kostendeckende Kalkulation. Das entwickelte Kostenkalkulationstemplate erleichtert die Planung des Aufwands für die Gesamtstudiendauer. Die Abschätzung des individuellen Arbeitsaufwandes für die Bearbeitung von unerwünschten Ereignissen (z.B. serious adverse events (SAE)), Monitoringvisiten oder Audits und den damit anfallenden Kosten vor Studienbeginn stellt häufig eine besondere Herausforderung dar. Daher scheint eine Vergütung dieser Leistungen nach der tatsächlich angefallenen Anzahl entsprechend einer vorab abgestimmten Erstattung zielführend und sinnvoll.

Zusammenfassend sollen die beschriebenen spezifischen Kostenaspekte von pädiatrischen Studien gegenüber den klinischen Prüfungen bei Erwachsenen das Verständnis für die besondere Problematik wecken und die Notwendigkeit einer dementsprechend angemessenen Vergütung für klinischen Prüfungen bei Kindern verdeutlichen. Dies soll als Argumentationsgrundlage gegenüber industriellen Sponsoren und anderen Förderern dienen, um eine angemessene und kostendeckende Vergütung klinischer pädiatrischer Prüfungen zu ermöglichen. Nur mit einem gemeinsamen Verständnis aller Beteiligten über die bei pädiatrischen Studien gegenüber anderen klinischen Prüfungen erhöhten, aber auch begründeten Kosten kann langfristig die qualitativ hochwertige Durchführung von klinischen Arzneimittelstudien in der Pädiatrie und somit die evidenzbasierte Therapie auch von Kindern und Jugendlichen in Deutschland und Europa gesichert werden.

Die „Gemeinsame Empfehlungen zur Kostenermittlung und -abschätzung in pädiatrischen klinischen Studien“ wurden innerhalb einer Arbeitsgruppe des GermanNetPaeT (German Network for Paediatric Trials) 2019–2022 im Rahmen des paneuropäischen Projektes c4c (conect4children) erarbeitet und sind in Englisch und Deutsch verfügbar. Das KKS-Netzwerk e.V. hat das GermanNetPaeT im Rahmen des c4c Projekts unterstützt. G. Ahne und M. Schwab werden unterstützt von der Robert Bosch Stiftung, Stuttgart.

An der Arbeitsgruppe waren insgesamt beteiligt:

• Ahne, G. Dr., IKP Stuttgart, Project Management GermanNetPaeT
• D’Amario, A., CPCS Tübingen
• Franz, A. Prof., CPCS Tübingen
• Grählert, X. Dr., KKS Dresden
• Helms, S., Universitätsklinikum Münster
• Klammt, S. PD Dr., KKS-Netzwerk, Berlin
• Köhn, M., ZKS Tübingen
• Lucht, M., KKS-Netzwerk, Berlin
• Maas, S. Dr., CCS Erlangen
• Nagel, J. Dr., KKS-Netzwerk, Berlin
• Neubert, A. Prof., Zentrale für pädiatrische klinische Studien Erlangen
• Neumann, E., IKP Stuttgart, Project Management GermanNetPaeT
• Schachtrup, K. Dr., ZKS Freiburg
• Schneidewind, A., Hauner iPSC München
• Schön, H., ZKS Tübingen
• Schwab, M. Prof., IKP Stuttgart, Leitung GermanNetPaeT

Gabriele Ahne und Julia Nagel teilen die Erstautorschaft.

Die Autor/-innen erklären, dass sie keine Interessenkonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel haben.